luttez contre le vieillissement prématuré en activant les sirtuines

1-Définition des sirtuines :

Les sirtuines sont des enzymes qui appartiennent à la famille des histones désacétylases de classe III (HDAC). déacétylases démono ribosyl transférases qui sont codées par plusieurs gènes SIRT1 – SRTT7 , ils sont présents chez les mammifères et les bactéries . ces enzymes comprennent sept enzymes , ils sont impliqué dans plusieurs processus et fonctions liés aux antioxydants et au stress oxydatif, y compris la longévité, la fonction mitochondriale, la réparation des dommages de l'ADN et le métabolisme [1]

La découverte :

les SIRT de mammifères ont été découverts à la suite de recherches approfondies sur les gènes du régulateur de l'information silencieuse (SIR 1‐4), qui sont impliqués dans le silencing transcriptionnel chez Saccharomyces cerevisiae. En 1999, Kaeberlein et McVey ont montré que la surexpression de SIRT2 prolonge la vie des levures [2] Cette surexpression a été obtenue en insérant une autre copie du gène SIR2 dans le génome. La souche à double copie du gène SIR2 a montré une durée de vie 30% supérieure à celle du témoin de type sauvage. [8]

aussi le prolongement de vie chez les vers ( C,elegans) ,et les moches ( drosophile ) par surexpression des sirtuines a été démontré .en effet la duplication Trois lignées transgéniques extrachromosomiques indépendantes Sir-2.1 a entrainé une prolongation de la durée de vie de 20 à 50% ! [9]

mode d’action des enzymes sirtuines :

les sirtuins catalysent la désacétylation de la lysine à l'hydrolyse du NAD + en transférant le groupe acétyle au groupement ADP-ribose pour former l'O-acétyl-ADP-ribose, libérant du nicotinamide libre.

Mode d’action des sirtuines

2- rôle des sirtuines :

La localisation des sirtuines et leurs cibles dans la cellule :

Chaque gène de sirtuines possède un cible bien déterminé : par exemple

les SIRT2 : sont impliqué dans l’activation de FOXO1 impliqué dans l’activation de NRF2 (élément crucial dans la réponse antioxydante cellulaire ) mais aussi dans la mitose,la régénération de la gaine de myéline , et la stabilité du génome

Les SRT1 : Est impliqué dans l’activation de PCG1α qui augmente la gluconéogenèse et diminue la glucolyse et LXRα qui contrôle le métabolisme de cholestérol .

le SIRT3 mitochondrial est critique dans l'oxydation des acides gras dans le mitochondries. Lors du jeûne ou de la restriction calorique, pour favoriser l'oxydation des acides gras via la désacétylation de l'acyl-coenzyme A déshydrogénase spécifique à longue chaîne (LCAD) ce gène active le cycle de l’urée et. et La cétogenèse dans le foie.

le SIRT4 : est impliqué dans le cycle TCA et dans l’oxydation des acides gras

le SIRT5 : cible l’enzyme GPS1 impliqué dans le cycle de l’urée

SIRT6 : cible l’enzyme PARP1 impliqué dans la réparation de l’ADN et la stabilité du génome ainsi que l’activation des télomérases

Le SRT7 : inhibe la protéine P53 associé avec le cancer

[3] , [4 ]

Le rôle dans l’activation des défenses antioxydantes cellulaires :

les sirtuins sont impliqués dans l’activation de l'élément de réponse antioxydant (ARE), qui intervient dans la régulation transcriptionnelle de l'expression génique dans les cellules exposées au stress oxydatif L'ARE possède des caractéristiques biologiques et structurelles qui détecte uniquement l'altération de l'état redox cellulaire et déclenche des activations transcriptionnelles, médiées principalement par le facteur 2 lié au facteur nucléaire E2 (NRF2). NRF2 régule l'expression de plusieurs gènes antioxydants et détoxifiants. Ces gènes codent pour des enzymes qui sont impliquées dans la lutte contre les radicaux libres comme ( la SOD (superoxyde dismutase , catalase , glutathionperoxydase )

Figure 1 : rôle des sirtuines dans l’activation de facteur NRF2 impliqué dans les défenses contre les radicaux libres

Les sirtuines et le processus de vieillissement :

Plusieurs mécanismes tels que la restriction calorique et le jeune induisent l’activation des sirtuines et par la suite l’augmentation de l'âge biologique de plusieurs organisme telque : dans la levure, la drosophile et C. elegans.

La déprivation en certains macronutriment pendant la restriction calorique telque : glucides ,protéines entraîne une activation des SRT1 : par la suppression de la signalisation de l'insuline IGF1 ,et la cible de la rapamycine (mTOR) et l'AMP protéine kinase (AMPK)

Les sirtuines et le cancer :

SIRT1 possède un effet suppresseur de tumeur. La surexpression de SIRT1 dans les intestins réduit l'incidence du cancer du côlon en désacétylation de la β-caténine oncogène, empêchant sa localisation dans le noyau. SIRT1 fonctionne également dans la réparation des dommages de l l'ADN car il se déplace vers les sites de dommages à l'ADN et favorise intégrité du génome. Des niveaux d'expression réduits de SIRT1 sont associés à une augmentation du sarcoma lymphome chez les souris hétérozygotes . l’enzyme SIRT2 cible l'APC pour réguler le cycle cellulaire. Les Souris avec SIRT2 perturbé développent des cancers. Les niveaux d’expression de SIRT1 et SIRT2 sont réduits dans certains types de cancers . [10]

3-L’activation endogènes des sirtuines :

Ces enzymes sont activées par le NAD + (nicotinamide adénine di nucléotide ) et régulées par des changements dynamiques du niveau de NAD + et du rapport NAD + / NADH.

Il a été démontré que la restriction , calorique , le jeune , et l’exercice physique augmente l’expression des sirtuine par un mécanisme NAD+ dépendant .

L’hormèse : c’est l’exposition de l’organisme à un stress aigu telle que le froid ( la cryothérapie ) ou le chaud ( le sauna ) , l’exercice physique , ces procesus rendent les cellules et les organismes plus robustes. Et permet de lutter contre le Vieillissement par l’activation des gènes impliqué dans la détoxification tels que les sirtuines et le NRF2

Par exemple, un stress thermique modéré répété confère des avantages anti-âge aux cellules humaines normales en culture. La Restriction calorique aussi Par l'activation des sirtuines, diminue le risque de l’incidence des maladies chronique , tel que le cancer, les maladies cardiovasculaires, le diabète de type 2 et les maladies neurologiques [4]

Le jeûne et la restriction calorique : plusieurs études ont montré que la restriction calorique et le jeune augmentent l’âge biologique de plusieurs espèces de rongeurs par un mécanisme NAD+ dépendant . Il a été démontré que

la restriction calorique active essentiellement le SIRT1 ce qui inhibe la MTOR impliqué dans la croissance anormale des cellules cancéreuses .

[5]

Rôle de jeune dans l’activation des sirtuines et dans la réparation de l’ADN et l’inhibition de la MTOR

L’exercice physique :

L’Exercice physique améliore la résistance à l'insuline, ce qui diminue le risque de développement du diabète de type 2, l’ Exercice, génère des espèce réactives ,ce qui induit l’expression de plusieurs gènes codant pour des protéines affectant la sensibilité à l'insuline et les défenses anti oxydantes. Ceux-ci incluent les coactivateurs transcriptionnels et facteurs de transcription tels que le NRF2 Factor impliqué dans l’activation de la famille des sirtuines.

L’exercice physique active la voie des MA

PK ce qui induit l’activation de SIRT1 impliqué dans la biogenèse des mitochondries et aussi l’activation de SIRT3 impliquées dans la production de l’ATP et l’activation de FOXO3 un facteur de transcription impliqué dans la lutte contre le stress oxydatif [6]

Rôle de l’exercice physique dans l’activation de différentes voies de signalisation bénéfique pour la santé :

les premiers scientifiques qui ont détecté une augmentation de la production des radicaux libres chez des rats suite à une épreuve de course sur tapis roulant. Après plusieurs études menées chez l’homme et chez l’animal, Davies et al d’autres recherches ont montré une augmentation de la production des rédicaux libres au niveau sanguin et musculaire en réponse à l’exercice aérobie . cette production des ERO libres induit l’expression de plusieurs gènes impliquées dans la détoxification. Comme le NRF2 factor .

Au niveau de la mitochondrie :

l'entraînement en endurance augmente le nombre des protéines découplantes (UCP) dont le rôle principal est de faciliter le retour des protons vers la matrice mitochondriale et ainsi faciliter le transport des électrons à travers les complexes de la chaîne du transport des électrons. Un tel effet pourrait réduire la production du radical O2 et réduire le taux de stress oxydant dans les mitochondries

au niveau du sang :

Un entraînement d'endurance induit une diminution du taux des marqueurs de peroxydation lipidique (TBARS, MDA, DC, F2-isoprostane)

Les études in vivo chez les rats montrent également une augmentation significative du taux des enzymes antioxydantes comme la catalase , la superoxyde dismutase , le gluthathion peroxydase

L’importance de l’exercice physique dans la voie des MAPk :

La voie des mapK est la voie de signalisation la plus importante dans la cellule, elle induit l’expression de plusieurs facteurs de transcriptions tels que L'ULK 1 impliqué dans l’autophagie et l’ATGL impliqué dans l’oxydation des lipides . mais aussi elle inhibe la MTOR impliqué dans la synthèse des protéines et l’ACC impliqué dans la synthèse des acides gras

Aussi la voie des MAPK active ce qu’on appelle le facteur PGC1α impliqué dans la biogenèse mitochondriale et le facteur FOXO impliqué dans la mitophagy ( recyclage des mitochondries dysfonctionnels ) . touts ces effets de l’exercice diminuent le risque de plusieurs maladies chronique corrélé avec le stress oxydant et le dysfonctionnement mitochondriale comme la sarcopénie

4-L’activation des sirtuines par des molécules exogènes :

Plusieurs études in vivo montrent que plusieurs molécules peuvent activer la SIRT1 par

Exemple la supplémentation en resvératrol (Le resvératrol est un polyphénol de la classe des stilbènes présent dans certains fruits comme les raisins, les mûres ou les cacahuètes.) a entraîné une augmentation de la durée de vie de plusieurs espèces,( rats , c élégans , saccharomyces ceriviseae )

Une étude in vitro sur des fibroblastes diploïdes humains a montré que le resvératrol a diminué la sénescence cellulaire (processus physiologique qui entraîne une lente dégradation des fonctions de la cellule (notion spécifique de sénescence cellulaire) à l'origine du vieillissement des organismes)

Les autres composés anti-âge naturels sont: la quercétine, la lutéine, la fisétine, le kaempférol, les catéchines et les proanthocyanidines

. Plusieurs recherches ont montré que la supplémentation alimentaire en polyphénols permet de protéger contre les maladies neurodégénératives, cardiovasculaires, inflammatoires, métaboliques et le cancer en augmentant l'activité de la déacétylase SIRT1. Une étude à montré que l’exposition à des micro doses de curcumine ( le principe actif qui donne au curcuma la couleur jaune ) active l’expression des sirtuines chez les rats .

Des molécules produites par le microbiote intestinale

La spermidine est une polyamine de formule H2N–CH2–CH2–CH2–CH2–NH–CH2–CH2–CH2–NH2 ainsi nommée car pour la première fois trouvée dans le sperme3. Il s'agit d'un intermédiaire métabolique de la biosynthèse de la spermine à partir de putrescine et de S-adénosylméthionine décarboxylée. Cette molécule est impliqué dans la synthèse de l’ADN et des protéines . il a été démontré que la spermidine augmente l’autophagie et prolonge la vie des modèles animaux . [7]

5- conclusion :

Il est claire que durant la dernière décennie il y a eu une expansion extraordinaire dans le domaine de la recherche scientifique sur les sirtuines et leurs rôle dans la prévention contre le vieillissement prématuré et les maladies chroniques . plusieurs méthodes telles que d'hormèse ( la restriction calorique et le jeune . et certaines molécules naturelles peuvent augmenter l’expression des gènes qui codés pour les sirtuines (SIRT1 – SIRT7) ce qui augmente la réparation de l’ADN et la biogenèse mitochondriale et diminue le taux des cellules sénescentes dysfonctionnels et le taux de stress oxydatif . l’activation des sirtuines est devenue indispensable chez les adultes âgées de plus que 40 et surtout qui souffrent de maladies chroniques . surtout q’il existe des preuves que l’activation des sirtuines augmente l’âge biologique chez des modèles animaux ( C élégans , rongeurs , drosphiles ) .

Références :

[1] Singh, C. K., Chhabra, G., Ndiaye, M. A., Garcia-Peterson, L. M., Mack, N. J., & Ahmad, N. (2018). The Role of Sirtuins in Antioxidant and Redox Signaling. Antioxidants & Redox Signaling, 28(8), 643–661. doi:10.1089/ars.2017.7290

[2] Rine J, Herskowitz I. Four genes responsible for a position effect on expression fromHML and HMR in Saccharomyces cerevisiae. Genetics 116: 9‐22, 1987.

[3] Nidhi Ahuja 1, Bjoern Schwer 1, Stefania Carobbio 2, David Waltregny 3, Brian J North 1, Vincenzo Castronovo 3, Pierre Maechler 2, Eric Verdin 4 2007 Nov 16;282(46):33583-33592. Regulation of insulin secretion by SIRT4, a mitochondrial ADP-ribosyltransferase J Biol Chem doi: 10.1074/jbc.M705488200. Epub 2007 Aug 22.

[4] Dose-Response, 8:28–33, 2010 Formerly Nonlinearity in Biology, Toxicology, and Medicine Copyright © 2010 University of Massachusetts ISSN: 1559-3258 DOI: 10.2203/dose-response.09-021.Morris

[5] Chronic Inflammation in the Context of Everyday Life: Dietary Changes as Mitigating Factors June 2020 International Journal of Environmental Research and Public Health 17(11):4135 DOI:10.3390/ijerph17114135

[6] Exercise and Sirtuins: A Way to Mitochondrial Health in Skeletal Muscle by Katya Vargas-Ortiz Victoriano Pérez-Vázquez And Maciste H. Macías-Cervantes Department of Medical Sciences, University of Guanajuato, Campus León, 37220 Guanajuato, Mexico Author to whom correspondence should be addressed. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20(11), 2717; https://doi.org/10.3390/ijms20112717

[7] Autophagy mediates pharmacological lifespan extension by spermidine and resveratrol December 2009 Aging 1(12):961-70 DOI:10.18632/aging.100110 Source PubMed

[8] Kaeberlein M, McVey M, Guarente L. The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms. Genes & Development. 1999; 13:2570–2580. [PubMed: 10521401]

[9] Tissenbaum HA, Guarente L. Increased dosage of a sir-2 gene extends lifespan in Caenorhabditis elegans. Nature. 2001; 410:227–230. [PubMed: 11242085]

[10] The controversial world of sirtuins Weiwei Dang1 1Department of Cell and Developmental Biology, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, USA Drug Discov Today Technol. Author manuscript; available in PMC 2015 June 01.